Alors que l'Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques
et technologiques (Opecst) vient de mener des auditions sur les
fongicides SDHI, le biologiste Pierre Rustin, à l'origine de l'alerte en
2018, nous livre son point de vue sur les risques potentiels de ces
pesticides.
Cette semaine, les fongicides dits « inhibiteurs de la
succinate déshydrogénase » (abrégés sous l'acronyme SDHI) ont fait
l'objet d'une tribune publiée dans Le Monde dans laquelle 450 chercheurs et médecins demandent l'arrêt de leur utilisation, puis d'une audition
au Sénat par l’Office parlementaire d'évaluation des choix
scientifiques et technologiques (Opecst). Mais en quoi consistent ces
pesticides ?Pierre Rustin :
Ce sont des molécules qui visent à bloquer la respiration cellulaire.
Chez tous les organismes vivants, des plantes aux animaux, cette
respiration est assurée au sein des cellules par des petites entités,
des organites, dénommées mitochondries. Là, grâce à l’action successive
de différentes enzymes, la chaîne respiratoire permet de transformer, en
présence d’oxygène, l’énergie contenue dans les nutriments en chaleur
et en une forme d’énergie utilisable par la cellule sous la forme de
molécules d’ATP. Celles-ci, très énergétiques, sont de fait nécessaires à
toutes les fonctions vitales de l’organisme. Bloquer la respiration
cellulaire conduit donc à asphyxier l’organisme.
C’est précisément le but recherché par les SDHI qui sont utilisés
comme fongicides : ils visent à provoquer la mort des champignons par
asphyxie cellulaire. Pour ce faire, comme leur nom l’indique, les SDHI
viennent inhiber, autrement dit empêcher, l’action d’une des enzymes
essentielles de la chaîne respiratoire, la succinate déshydrogénase
(SDH), dite aussi complexe II. Plus précisément, les SDHI ont été conçus
pour venir se lier au site où se fixe normalement le Coenzyme Q
10 sur l’enzyme SDH et empêcher ainsi le bon fonctionnement de cette dernière.
Les SDHI sont commercialisés comme fongicides, mais leur mode
d’action ne serait pas, selon vous, spécifique aux champignons. Qu’en
est-il ?P.R. : Une étude scientifique
publiée en 1976 avait déjà démontré que la carboxine, le tout premier
SDHI commercialisé comme fongicide dès les années 1960-70 aux
États-Unis, inhibait aussi la SDH des mammifères. Étonnamment, bien que
les dernières générations de SDHI bénéficient d’autorisations récentes
de mise sur le marché, leur non-spécificité est pourtant connue de
longue date. Cette ignorance surprenante de la part des autorités
réglementaires nous a conduits à mettre en place une nouvelle étude
dont les résultats ont été publiés en novembre dernier dans la revue
PLOS ONE.
Et comme on pouvait s’y attendre, notre étude confirme le constat de
1976 : huit des SDHI, dont ceux de dernière génération, utilisés
actuellement et massivement en France, inhibent aussi bien l'enzyme SDH des champignons ou humaines.
Comment avez-vous démontré cette non-spécificité ?P.R. : Nous avons extrait la SDH de champignons responsables de la pourriture grise (
Botrytis cinerea), de vers de terre (
Lumbricus terrestris), d’abeilles domestiques (
Apis mellifera),
ainsi que celle de trois donneurs anonymes sains à partir de cellules
de leur peau (des fibroblastes). Pour chacune des huit molécules
commerciales de SDHI, nous avons ensuite évalué
in vitro leur
effet sur l’activité des quatre SDH d’origine biologique différente.
Cela nous a permis de mesurer l’indicateur de référence en matière
d’évaluation de toxicité d’une substance : la concentration inhibitrice
médiane (IC
50). Celle-ci indique la quantité de substance
nécessaire pour inhiber de moitié l’activité de l’enzyme. Et les
résultats sont sans appel : quelles que soient les espèces, la SDH a été
inhibée, à des niveaux certes variables en regard des champignons, mais
à des concentrations généralement du même ordre de grandeur, de l’ordre
du micro-molaire .
Cette confirmation expérimentale de la non-spécificité des SDHI
s’explique par la conservation des bases moléculaires des enzymes entre
les espèces. Parce que ces enzymes sont vitales chez toutes les espèces,
la séquence protéique de leurs sites actifs a de fait peu variée au
cours de l’évolution. C’est ce que nous avons confirmé en comparant les
séquences protéiques de vingt-deux espèces de champignons, d’insectes,
d’arthropodes, de poissons et de mammifères. Les sites de liaison entre
SDH et SDHI sont quasiment identiques pour toutes ces espèces. Cela
confirme la capacité de ces pesticides à s’immiscer dans la chaîne
respiratoire de tous les organismes vivants.
Lors de cette étude, vous avez découvert une autre cible des SDHI au sein de la chaîne respiratoire. Quelle est-elle ?P.R. :
En effet, en procédant de la même manière que pour évaluer l’effet sur
les SDH, nous avons observé que cinq des huit SDHI testés,
peuvent de surcroît inhiber un autre complexe de la chaîne respiratoire
dénommé complexe III. Ces cinq SDHI de nouvelle génération possèdent
une configuration moléculaire – un fragment de méthyl-pyrazol – qui leur
permet de se lier au site de fixation du Coenzyme Q10 sur le
complexe III. Ces SDHI ne sont donc ni spécifiques en termes d’organisme
vivant, ni spécifiques en termes de cible moléculaire.
En outre, vous évoquez dans cette étude que les méthodes
employées par les industriels afin d’évaluer la toxicité de ces
substances ne seraient pas adéquates, ce qu'ils ont depuis vivement
contesté. Pourriez-vous nous expliquer votre position ?P.R. :
Dans les conditions actuelles d’évaluation des SDHI, il n’y a aucune
chance de mesurer correctement la toxicité de ces substances sur des
cultures de cellules humaines ou animales. Car toutes ces évaluations
sont conduites avec des milieux de culture cellulaire contenant du
glucose. Dans ces milieux, les cellules ont la possibilité d’utiliser ce
glucose pour produire leur énergie de façon alternative à la chaîne
respiratoire. Dès lors, même si le fonctionnement des mitochondries est
altéré par les SDHI, les cellules peuvent très bien continuer à se
développer et à se multiplier.
C’est une chose connue depuis les années 1990 par la communauté
scientifique qui étudie de près les mitochondries, et à laquelle
j’appartiens. Pour évaluer la toxicité des SDHI, il faut donc employer
des milieux de culture appauvris en glucose comme nous l’avons fait dans
notre étude. C’est un point sur lequel les autorités réglementaires
auraient dû être plus vigilantes.
Quels pourraient-être les effets sur la santé humaine de ces SDHI ?
Personne ne le sait à ce jour. De nouvelles générations de SDHI sont
commercialisées tous les 5 à 10 ans. Or, pour conduire des études
d’impact en santé humaine il faudrait pouvoir suivre sur plusieurs
années l’exposition à une seule et même molécule. De fait les données
sont très hétérogènes et difficiles à interpréter. Sans compter que les
SDHI sont généralement mélangés à d’autres molécules elles aussi
toxiques, ces changements répétés dans la nature chimique des SDHI
compliquent l’évaluation sur le long terme de leurs effets sanitaires.
En revanche, ce que l’on sait de mieux en mieux grâce à plusieurs
décennies de recherche médicale sur le sujet, c’est que les
dysfonctionnements des mitochondries, même minimes, peuvent induire des
maladies très graves. Pour une centaine de maladies humaines, comme des
myopathies, des cardiomyopathies, des encéphalopathies, des atteintes
neuronales en lien avec la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer, des
atteintes rénales ou hépatiques, ou encore la maladie de Charcot, un
mauvais fonctionnement des mitochondries est désormais avéré. Mais bien
souvent, ces effets délétères sont très subtils : il est encore très
difficile de prédire l’âge d’apparition et l’évolution de ces maladies,
même quand elles sont d’origine génétique, même au sein d’une famille.
Autrement dit, d’infimes dérèglements de la chaîne respiratoire, s’ils
ne sont pas problématiques à un instant donné, peuvent au fil du temps
s’amplifier et induire ultérieurement des effets délétères pour
l’organisme.
On pourrait très bien avoir un effet pathologique des SDHI sur
le long terme même à très faible dose. Nous avons d’ailleurs établi dans
notre étude que les SDHI accéléraient la mort de cultures cellulaires
humaines provenant de personnes souffrant d’une maladie mitochondriale
d’origine génétique –
induisant un déficit partiel de la SDH ou une sensibilité au stress
oxydatif dans leurs cellules. Cela suggère que pour des personnes dont
les mitochondries sont déjà affaiblies par la maladie, l’exposition aux
SDHI pourrait aggraver leur état de santé. La réalité c’est qu’aucun
scientifique ne sait aujourd’hui établir une dose journalière admissible
à laquelle les personnes pourraient être exposées sans risque pour leur
santé. C’est justement parce que la communauté scientifique a établi
que les maladies mitochondriales pouvaient être provoquées par d’infimes
dérèglements de la chaîne respiratoire, qu’il m’apparaît urgent, ainsi
qu’à 450 de mes collègues, d’appliquer le principe de précaution à
l’égard des SDHI.
Enfin, que sait-on des effets des SDHI sur l’environnement ?P.R. Des
études ont démontré la toxicité des SDHI chez les rongeurs, les
batraciens, les poissons et les abeilles. Chez ces animaux, ces
pesticides provoquent des maladies du développement ou des maladies
neurologiques. Par exemple, les abeilles intoxiquées sont incapables de
retrouver leur ruche. Chez les rongeurs, l’apparition de tumeurs a
également été observée. Dans un contexte de déclin de la biodiversité,
l’usage massif des SDHI par l’agriculture française
pose de sérieuses questions. D’autant que la plupart des usages se font
à titre préventif, avant même que le champignon ne soit apparu dans les
cultures.
En outre, les SDHI peuvent persister plusieurs mois dans le sol après
avoir été répandus dans les champs. Des champignons inoffensifs pour
les cultures ou encore les vers de terre et les insectes se retrouvent
alors en contact direct avec ces poisons. Idem pour la faune aquatique
lorsque ces molécules très stables se retrouvent ensuite dans les cours
d’eau. Même le procédé d’ozonisation, qui permet de décontaminer les
eaux usées dans les stations d’épuration, n’élimine pas ces molécules.
Il est donc grand temps d’arrêter l’usage inconsidéré des SDHI. D’autant
que le marché mondial de ces pesticides est en pleine croissance : dans
les années qui viennent, il pourrait quasiment tripler pour atteindre
6 à 8 milliards d’euros.
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